Synthèse

                                                                       

 


                                          

MALADIE DE FABRY: SYNTHESE

 

Définition

 

-         Maladie rare

-         Maladie génétique, liée à l’X

-         Maladie de surcharge lysosomale

-         Maladie systémique : peut atteindre de nombreux organes

-         Maladie progressive

 

Epidémiologie

 

-         1/40000 naissances

-         Hommes > Femmes

-         Pas de prédominance ethnique

-         Début des symptômes durant l’enfance

 

Génétique

 

            La maladie de Fabry (MF) est une maladie génétique liée à l’X : elle est due à une mutation du gène GLA (plus de 400 mutations sont déjà recensées) qui se situe sur le chromosome X.

L’homme possède un chromosome X et un chromosome Y alors que la femme possède 2 chromosomes X.

 

            Homme

            L’homme ne possédant qu’un chromosome X, lorsqu’il est porteur de la mutation, il est dit hémizygote atteint et présentera les symptômes de la MF.

Il transmettra cette mutation à toutes ses filles. Il ne peut par contre transmettre la MF à ses fils.

 

            Femme

            Les femmes porteuses de la mutation sur un de leur 2 chromosomes X sont dites hétérozygotes vectrice. Elles développent les premiers signes de la maladie souvent après 20 ou 30 ans.

Lors du développement embryonnaire chez la fille, il peut se produire un phénomène dit de lyonisation au cours duquel un des 2 chromosomes X est préférentiellement inactivé dans les cellules de l’embryon. Si c’est le chromosome X porteur de la mutation qui est inactivé, la femme ne développera pas les symptômes de la MF. Par contre, si c’est le chromosome X « sain » qui est inactivé, la femme développera les symptômes de la MF.

Ces femmes hétérozygotes vectrices ont un risque sur 2 de transmettre le chromosome X muté à chaque fois qu’elles ont un fils, qui sera donc porteur de la maladie. De même, elles ont un risque sur 2 de transmettre le chromosome X muté à leurs filles qui deviennent hétérozygotes vectrices à leur tour.

 

Physiopathologie

 

            Le gène GLA porté par le chromosome X est responsable de la production d’ α-galactosidase A : cette enzyme agit au sein des lysosomes où elle dégrade une molécule complexe appelée globotriosylcéramide (Gb3).

Chez les patients atteints de la MF, l’absence de cette enzyme entraîne l’accumulation de Gb3 dans l’organisme et petit à petit, l’apparition de dysfonctionnements dans de multiples organes responsables de la symptomatologie de la MF.

 

Clinique

 

            La MF s’exprime le plus souvent dès l’enfance ; c’est une maladie progressive, au cours du temps, de nouveaux organes peuvent être touchés. Chez l’enfant, on observe essentiellement les atteintes cutanées, oculaires, auditives et digestives. Les atteintes neurologiques (à l’exception des crises douloureuses paroxystiques des extrémités), rénales ou cardiaques apparaissent plutôt à l’âge adulte.

 

            Atteinte cutanée

-         Angiokératomes

  • Présents chez presque 3/4 des patients
  • Apparition à partir de 5 ans
  • Localisation typique « en caleçon »
  • Autres localisations possibles : mains, muqueuses

-         Télangiectasies

-         Lymphoedème

 

         Atteinte oculaire

-         Environ 80% des patients

-         Présente dès l’enfance

-         Cornée verticillée

-         Veinules palpébrales et rétiniennes dilatées et tortueuses (rare)

-         Cataracte granulaire capsulaire ou sous capsulaire (rare)

-         L’acuité visuelle est peu atteinte

 

          Atteinte auditive

-         15% des hommes

-         Rare chez l’enfant

-         Surdité neurosensorielle avec vertiges

 

          Atteinte digestive

-         Touche la moitié des patients

-         Début durant l’enfance

-         Troubles de la motilité intestinale : douleurs, troubles du transit

 

          Atteinte rénale

-         Atteinte de plus de 80% des hommes

-         Apparition d’une protéinurie lors de la 3 ème décennie

-         Evolution progressive vers l’insuffisance rénale chronique

 

         Atteinte cardiaque

-         Plus de la moitié des patients, début vers la 3ème décennie

-         Anomalies de l’electrocardiogramme

-         Hypertrophie du ventricule gauche

-         Progression vers la fibrose myocardique

-         Possible cardiopathie ischémique

 

          Atteinte neurologique

-         Atteinte du système nerveux périphérique :

  • Début dès l’enfance
  • Acroparesthésies paroxystiques ou chroniques
  • Déclenchées par la chaleur (fièvre), le stress, la fatigue, l’effort…
  • Parfois très invalidant

 

-         Atteinte du système nerveux autonome :

  • Hypohydrose voire anhydrose
  • Intolérance à la chaleur et à l’effort
  • Hypotension orthostatique
  • Syndrome sec

 

-         Atteinte du système nerveux central :

  • Touche presque ¼ des patients
  • Age moyen entre 30 et 40 ans (« AVC du sujet jeune »)
  • Accident vasculaire cérébral de mécanisme thrombotique
  • Risque de récidive
  • Syndrome dépressif

 

-         Autres manifestations :

  • Douleurs articulaires
  • Ostéonécrose aseptique
  • Syndrome obstructif chronique
  • Troubles de la spermatogénèse

 

Diagnostic

 

            La recherche de MF peut être effectuée en cas de signes cliniques évocateurs ou dans le cadre d’un dépistage familial.

 

            Dosage de l’α-galactosidase A intraleucocytaire :

-         à partir d’une prise de sang périphérique

-         homme hémizygote : activité effondrée

-         femme hétérozygote : activité normale ou diminuée (risque de faux-négatif ) ; ce test ne doit donc pas être utilisé chez la femme.

 

          Dosage du Gb3 urinaire :

-         homme hémizygote : dosage très augmenté

-         femme hétérozygote : dosage normal ou augmenté

 

          Etude génétique du gène GLA:

-         diagnostic de certitude

-         plus de 400 mutations du gène sont recensées

-         homme hémizygote :

  • génétique non indispensable au diagnostic
  • intérêt de rechercher la mutation responsable dans le cas où aucun autre cas familial n’a bénéficié d’une étude génétique afin de faciliter le dépistage des autres membres de la famille et de la descendance

-         femme hétérozygote : souvent indispensable au diagnostic en raison des faux négatifs des autres techniques diagnostiques

 

Examens complémentaires

 

            Lors du diagnostic de la MF, il est recommandé de prescrire un certain nombre d’examens complémentaires visant à dépister les complications éventuelles de la maladie.

 

-         Examen ophtalmologique avec fond d’œil

-         Audiogramme ± potentiels évoqués auditifs si nécessaire

-         Fonction rénale ± échographie rénale et ponction-biopsie si nécessaire

-         ECG, échographie cardiaque ± IRM cardiaque, Holter ECG et coronarographie si nécessaire

-         IRM cérébrale

-         EFR si nécessaire

-         Ostéodensitométrie chez l’adulte

 

Evolution

 

            La MF est une maladie évolutive : avec le temps, l’accumulation de Gb3 dans les cellules de l’organisme augmente et de nouvelles atteintes sont susceptibles d’apparaître.

Cette évolution peut cependant maintenant être ralentie grâce à l’enzymothérapie substitutive.

L’espérance de vie sans ce traitement est de 50 ans chez l’homme et 70 ans chez la femme.

 

Traitements

 

-         Enzymothérapie substitutive :

  • Depuis 2001
  • Indications reconnues :
    • Homme hémizygote à partir de 18 ans
    • Femme ou enfant symptomatique
  • 2 produits sont disponibles ;
    • Agalsidase alpha - Replagal®
    • Agalsidase beta - Fabrazyme®
  • Une perfusion intraveineuse toutes les 2 semaines
  • Premières perfusions en milieu hospitalier puis possibilité de poursuivre au domicile
  • Objectifs :
    • Amélioration des atteintes déjà présentes
    • Eviter l’apparition d’autres complications

 

-         Traitements et mesures adjuvants :

  • Chacune des complications de la MF peut bénéficier de traitements non spécifiques tels les antalgiques des douleurs neuropathiques pour les acroparesthésies
  • Education thérapeutique
  • Soutien psychologique
  • Mise en ALD
  • Dépistage familial